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研究人員開發基於人類細胞的模型來研究小細胞肺癌

來源 : 亞洲健康互聯海外中心
update : 2019/02/11
當RB基因和NOTCH信號傳導途徑都被抑制時,肺祖細胞(綠色)形成更多數量的神經內分泌細胞(紅色)。 圖片來源:Huanhuan Joyce Chen研究團隊

來自Weill Cornell Medicine的研究人員,使用人類胚胎幹細胞創建了一個新的模型系統,使他們能夠研究小細胞肺癌(SCLC)的發生和發展。這項研究於28日發表在《實驗醫學雜誌》上,揭示了兩種關鍵腫瘤抑制基因在這些高度致命的癌症中,經常發生突變的不同作用。

SCLC是一種極具侵略性的肺癌,幾乎全部在吸煙者身上發現,並且通常在幾個月內對現有的治療方法產生抗藥性,例如化療和放療。在過去的30年裡,在開發新的疾病治療方法方面進展甚微,導致美國國會和國家癌症研究所將其定為「頑固性」癌症。

缺乏新療法的一個原因是SCLC的快速發作和進展,使得研究人員研究的臨床樣本難以獲得。在過去幾年中,已經在小鼠中開發了用於研究SCLC的模型。JEM新報告的作者描述了透過培養胚胎幹細胞,並將其分化成能夠變成癌細胞的各種類型的肺細胞,來研究人類細胞中SCLC的另一種方法。

SCLC被認為是從特定類型的肺細胞發展而來,稱為肺神經內分泌細胞(PNECs),但直到現在,還沒有人知道如何在實驗室中誘導人胚胎幹細胞成為PNEC。「我們發現了一種在培養的人胚胎幹細胞,首次分化為肺祖細胞後誘導肺神經內分泌樣細胞的方法,」Weill癌症中心博士後研究員Huanhuan Joyce Chen表示,他是Weel Cornell Medicine的一名研究員,也是這項研究的主要作者。「我們透過阻斷一種稱為NOTCH途徑的重要細胞信號通路,來實現這一目標。」

幾乎所有SCLC患者都攜帶突變,使兩種關鍵的腫瘤抑制基因(稱為RBTP53)失活。C研究人員發現,除了NOTCH信號通路外,其RB基因受到抑制時,肺祖細胞甚至會形成更多的PNEC 。此外,缺乏RBPNEC表達一組與早期SCLC腫瘤非常相似的基因,儘管它們在注射到實驗室小鼠時不能形成腫瘤。

然而,當研究人員也抑制TP53基因時,PNEC開始表達促進細胞增殖,和防止細胞死亡的基因,含有這些PNEC的培養物在小鼠皮下注射時形成緩慢生長的腫瘤。結果表明RBTP53的突變影響SCLC起始的兩個方面。

該研究共同主要作者和威爾康奈爾醫學院劉易斯托馬斯大學教授Harold Varmus說:「我們的系統應該能夠進一步研究,這些早期腫瘤進展為類似於患者中發現的更具侵襲性的癌症的侵襲性SCLC 如果是這樣,應該有可能在腫瘤發展的不同階段檢測細胞的易感性,和對治療策略的抵抗力。」