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透過基因療法逆轉心源性猝死的風險

來源 : 亞洲健康互聯海外中心
update : 2019/07/18
該組織模型由CPVT患者的血細胞產生。科學家們將血細胞重新編碼為誘導多能幹細胞(iPS),從中製造出攜帶CPVT突變的心肌細胞。然後使用心肌細胞構建患者患病心肌組織的模型,在工程表面上接種細胞。細胞排列的方式類似於心肌的組織方式。圖片來源:波士頓兒童醫院Kevin Kit Parker、William T. Pu Laboratories和Harvard SEAS Sung Jin Park、Donghui Zhang。
已證明基因療法可有效治療由基因突變引起的少數罕見疾病。現在,波士頓兒童醫院的研究人員創造了一種基因治療技術,他們認為這種技術不僅可以用於心臟心律失常的遺傳形式,還可以用於更常見的心臟不規則的心臟疾病。
 
發表在《循環》雜誌上的兩項研究中,波士頓兒童醫院的科學家,建立了可能是兒茶酚胺能多形性室性心動過速(CPVT)的第一個人體組織模型,這是一種由運動或突然的情緒壓力引發的潛在致命心律失常形式。使用該模型,他們開發了一種基因治療程序,旨在透過恢復鈣調節來治療CPVT。
 
參與這兩項研究的Vassilios Bezzerides在一份聲明中表示:「我們希望能夠以無限期的單劑量進行基因治療。我們的工作提供了可轉換的基因治療策略的概念驗證,以治療遺傳性心律失常。」

目前對CPVT的治療包括β受體阻滯劑和手術是不夠的。為了開發更有效的方法,波士頓兒童醫院團隊首先開始在分子水平上理解CPVT。
 
根據美國國立衛生研究院的數據,RYR2基因突變導致一半左右的CPVT病例。該基因參與釋放鈣,這對於引發心肌收縮至關重要。研究人員將兩名患有RYR2相關CPVT患者的血細胞重新編碼為誘導多能幹細胞。從這些細胞中,他們製作了模仿實際疾病中所見的心肌組織模型。
 
透過誘導收縮和模擬運動,他們發現當鈣波均勻地通過健康的心臟組織時,它們在CPVT模型中以不同的速度移動,導致心律失常。
 
進一步調查顯示,一種名為CaM激酶(CaMKII)的酶可化學修飾RYR2以釋放鈣。然而,研究小組發現,RYR2的突變破壞了這一過程並導致細胞內鈣過多。
 
兩項研究的資深作者William Pu在聲明中解釋道:「自然界將CaMKII設計為戰鬥或逃跑反應的一部分。當人感到興奮時,就會釋放更多的鈣,這樣心臟就能更快地跳動。但是當RYR2發生突變時,通道就會洩漏,因此細胞會釋放過多的鈣,導致心律失常。」
 
在該模型中,研究人員透過阻斷RYR2上的CaMKII修飾,或簡單地用AIP(一種CaMKII的肽抑製劑)抑制CaMKII本身,來消除心律失常。
將實驗室培養皿的結果轉譯成動物需要更微妙的方法,因為CaMKII作用於心臟以外的許多組織,進入基因療法。
 
研究團隊使用的病毒載體選擇性地移植到心臟並表達AIP,而不是提供功能基因來代替異常的RYR2。研究小組報告說,在CPVT的小鼠模型中,抑製劑達到了大約一半的心臟細胞 -足以抑制心律失常 - 但並沒有在非心臟組織中累積。  

波士頓兒童醫院是致力於將基因治療應用於心臟病的幾個組織之一。總部位於費城的XyloCor Therapeutics公司,最近在A輪中募集了1700萬美元,用於推進冠狀動脈疾病的基因治療。該公司的主要候選藥物XC001旨在刺激新血管生長,已獲得FDA快速通道指定。
 
研究團隊希望他們的CPVT模型,可用於篩檢患者的臨床試驗註冊或幫助藥物開發。至於基因治療方法,研究人員計劃在開始人體測試之前,對其進行改進並在較大的動物模型中進行測試。他們希望它可能對RYR2突變的CPVT以及其他更常見的心臟病有效。
 
Pu解釋說:「在許多形式的心臟病小鼠模型中,例如缺血性心肌病、心房顫動或肥厚性心肌病,慢性CaMKII活化是有害的。我們對CaMKII抑制的基因治療方法,有可能改善這些其他類型心臟病的預後。」