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肝細胞圖提供了可以促進對NASH藥物搜索的見解

來源 : 亞洲健康互聯海外中心
update : 2019/08/12
研究人員使用單細胞分析,生成了肝臟中各種細胞的高清圖譜。圖片來源:密西根大學生命科學研究所Rajani Arora
非酒精性脂肪肝炎(NASH)是由肝臟中的脂肪堆積引起的,會導致肝硬化和肝癌。這種疾病仍然沒有有效的治療方法,對於究竟是什麼導致其在細胞水平上的進展仍不清楚。
 
現在,由密西根大學領導的一個科學家小組創建了一個詳細的肝細胞圖譜,顯示了不同細胞之間的相互溝通方式。透過比較健康和患病的肝臟,他們還確定了這些細胞的變化,這些變化可以推動NASH的進展。他們希望該地圖將激發藥物開發的新目標。
 
發表在Molecular Cell雜誌上的研究結果基於單細胞RNA定序。該技術允許科學家分別分析每種細胞類型,而不是查看細胞混合物。去年,研究人員利用這項技術建立了氣道組織圖譜,並沿途發現了一種新的細胞類型,稱為肺離子細胞,似乎有助於囊性纖維化。

這項新研究的資深作者Jiandie Lin及其同事應用該技術研究了非實質細胞,這些細胞佔肝臟細胞的40%左右。
 
使用NASH的小鼠模型,他們發現一些肝巨噬細胞的出現是該疾病的標誌。這些免疫細胞的特徵是TREM2的高表達,TREM2是一種吞噬與清除死細胞的清道夫受體。TREM2與多種神經系統疾病如阿茲海默症有關。但在這項研究中,研究小組表明,其表達與NASH的嚴重程度密切相關:肝臟病變越多,細胞產生的TREM2越多。 
 
Lin的團隊還發現,星形肝星狀細胞 - 已知與肝纖維化有關 - 似乎透過產生研究人員稱之為“stellakines”的肝細胞信號傳導中樞。研究人員因為這些星狀細胞的表達得出結論,它可能是NASH發展的一個關鍵特徵。

根據美國國立衛生研究院估計,美國約有30%至40%的成年人患有非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD),約有3%至12%的人患有NASH,這兩種NAFLD類型的形式更為嚴重。由於市場規模龐大,生物製藥公司正在投入資源開發有效的治療方法。
 
Boehringer Ingelheim最近以4,000萬美元的價格向韓國Yuhan公司授予了GLP-1和FGF21的雙重刺激劑,並承諾8.3億美元的潛在里程碑付款。在一項2b期試驗中,Eli Lilly正在將其研究性糖尿病藥物tirzepatide(一種雙重GIP和GLP-1受體刺激劑)轉變為針對NASH。
 
與此同時,幾個學術團隊繼續發現驅動NASH的線索。例如,由轉化基因組學研究所領導的研究人員最近發現  ,在星狀細胞活化過程中,AEBP1基因的表達增加。
 
Lin認為,他的團隊最新研究中使用的單細胞分析類型可以支持NASH藥物開發。他在一份聲明中說,這項技術可以幫助「發現新的生物學、新的疾病機制,甚至可能是新的治療目標。」