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RNA分子中的親吻環對腫瘤抑制至關重要

來源 : 亞洲健康互聯海外中心
update : 2019/08/22
親吻循環的藝術表現。圖片來源:TobiasWüstefeld

如許多其他生物體一樣,人體細胞已發展出保護我們免受癌症侵害的機制。健康細胞產生一系列分子,阻止有害突變積累。我們基因組中最著名的監護人是蛋白質p53。每當p53失活或發生功能障礙時,罹癌風險就會大大增加。

歐洲分子生物學實驗室Grenoble小組研究發現,MEG3是細胞產生的另一種預防癌症的分子。它的功能來自刺激p53。然而,與p53不同,MEG3不是一種蛋白質,而是屬於過去20年內發現的一類RNA分子,稱為長鏈非編碼RNA (Long noncoding RNAs lncRNA)

雖然人類細胞可能含有比蛋白質更多的lncRNA,但這些RNA的生物學重要性和作用機制仍然很難模糊。一些lncRNA,如MEG3,與疾病有關,但科學家們無法破譯它們的確切運作方式,這引起了該領域一些研究人員的懷疑,主要研究者Marco Marcia說:「由於缺乏對lncRNA如何發揮作用的分子理解,許多科學家仍質疑這些分子的實際功能相關性。」

為什麼形狀和功能是相互關聯的
Marcia的目標是透過研究lncRNA的三維形狀來改變這種看法。他和他的團隊希望了解更多關於lncRNA結構,將有助於理解這些分子如何發揮作用。

Marcia 說:「3D結構提供了分子圖譜、生物分子的分子製圖。當人們造訪一個新的城市時,會想知道火車站的位置、市政廳、學校、公園的位置,因為這些是使生物分子正常運轉的城市。生物分子也是如此,一旦知道它們是如何折疊和結構化,就可以識別它們的功能單元。」

利用生物化學、細胞生物學和單粒子原子力顯微鏡,該團隊非常詳細地研究了MEG3的結構。該小組系統地刪除並修改了MEG3的構建模塊,以找出其中哪些對於其功能至關重要。如此一來,研究人員發現分子內部的兩個元素,對於其作為腫瘤抑制因子的功能比其他元素更重要。有趣的是,這些元素形成髮夾結構,生物學家稱之為「親吻環」,它們在三個維度上相互作用。

當透過操縱MEG3的構件阻斷這些親吻環時,MEG3的腫瘤抑制功能也被破壞。Marcia解釋說,該研究小組的研究結果可能具有更廣泛的意義:「lncRNA的三維結構非常重要,這一事實揭示了這些分子的新亮點。它表明lncRNA分子比我們想像的要複雜得多,因為它們需要被控制,並且非常精確地折疊以正常工作。」

改善腦癌的診斷和治療
MEG3在不同的哺乳動物組織中是豐富的,特別是腦和腦垂體中的內分泌腺。當MEG3不能正常工作時,大腦和垂體中的腫瘤會發展。迄今為止,這些類型的腫瘤只能透過手術治療。克服侵入性手術需求的一種方法,是刺激腫瘤中的MEG3活性。

設計穩定MEG3親吻環的藥物可以改善其腫瘤抑制功能,使其能夠阻止腫瘤生長。關於健康MEG3組成的知識,也可能有助於識別具有異常折疊MEG3癌症風險較高的人。

MEG3與其他lncRNA周圍未解之謎
儘管研究小組做了細緻的工作,但尚未解決圍繞MEG3的整個難題,Ma​​rcia強調說:「我們仍然需要發現導致MEG3依賴性活化,和刺激p53事件的精確順序。」

這篇於820日在線發表於《Molecular Cell》期刊「lncRNA MEG3中保守的假性結構對於p53通路的活化是必需的」論文中提供的結果,還包括生物學結構研究所、CIBIO大學和柏林MaxDelbrück中心的同事們,對lncRNA最詳細的分子見解,引發了3D結構對於其他lncRNA功能是否同等重要的問題。Marcia和他的團隊希望繼續分析其他lncRNA的結構和功能。然而,他們不可能單獨研究人類細胞產生的數千種lncRNAMarcia說:「我真的希望我們所遵循的方法和實驗方式,能夠激發其他研究人員從我們的研究中接力,並幫助我們擴展lncRNA的特性。」