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質子治療臨床應用研究簡介

來源 : 中國醫療設備雜誌2022年第03期
update : 2022/05/24
引言
1946 年,美國物理學家羅伯特· 威爾遜首次提出帶電粒子束在醫學和生物學方面應用的假設,闡述了質子治療的物理學優勢以及其他相關問題。1954 年洛倫茲伯克利國家實驗室完成了世界首例人體質子治療。1955 年瑞典烏普薩拉大學開展了一系列質子治療的動物實驗,並於1957 年完成了首例患者治療,烏普薩拉大學也是世界上首個在質子治療中採用射程調節器的機構。19 世紀60 年代起,哈佛大學迴旋加速器實驗室聯合麻省總院開始質子治療臨床研究,截至2002 年關閉前共治療9000 多名患者,同期進行質子治療相關研究的還有俄羅斯、日本、瑞士等國家。1990 年,世界上首台醫用專用的質子加速器在美國Loma Linda 大學開始運行,同時安裝了世界首個質子治療旋轉機架。至20 世紀末期,質子治療相關技術逐步發展,越來越多的醫用專用質子設備在各大醫院建造,同時商用質子加速器產業迎來了良好的發展機遇。如今正值質子治療的新技術變革時期,質子放療向精准治療方向穩步前進,已成為一種先進的放療技術[1-3],在兒童癌症放療方面其優勢更加突出。截至2019 年,全球接受質子治療的患者數已超過22 萬[4],並呈增長趨勢。目前用於醫療的質子加速器有迴旋加速器和同步加速器兩種類型。質子迴旋加速器可採用超導技術做到非常緊湊,直徑可以做到2.5 m,如IBA 的產品Proteus ONE,同時迴旋加速器引出的是連續波束流,可以達到很高的劑量率。迴旋加速器引出的質子能量是恒定的,所以只能通過降能器來調節束流射程。質子同步加速器占地面積相對較大,但是可以得到更好品質的束流,例如更小的束斑以及能量分散,同時引出能量可以連續變化,上海市瑞金醫院質子中心採用的就是質子同步加速器。據國際粒子治療協作委員會統計,超過60%的醫用質子加速器採用迴旋加速器[5]。目前,我國已有四家質子放療中心投入運營,在建項目23 個,擬建項目30 個,將來質子放療占傳統放療的比例會大幅度增加。由中國原子能研究所自主設計建設的CYCIAE-230 質子超導迴旋加速器(圖1a)已通過治療旋轉機架測試,最高引出能量可達231 MeV,這是我國首個擁有自主智慧財產權的高劑量率放療設備。2020 年底,由中科院和非物質科學研究所自主研製的緊湊型超導迴旋質子放療系統加速器(圖1b)順利引出質子束流,實現高能量級超導迴旋加速器關鍵技術突破,標誌國產緊湊型超導迴旋質子加速器研製成功,打破了高能量級超導迴旋加速器特別是醫用超導迴旋加速器的進口壟斷。

圖1 用於醫療的質子加速器

注: a. CYCIAE-230質子超導迴旋加速器[6];b. 緊湊型超導迴旋質子放療系統加速器[7]。

1 質子治療物理和生物學特性
1.1 質子治療物理學特性
質子束與物質相互作用時能量沉積有如下特性,在射程初期釋放能量較少且變化不大,稱為坪區,在接近射程末端時釋放大量能量,形成一個尖峰,稱為布拉格峰(Bragg Peak),之後能量沉積迅速降為0,能量沉積曲線如圖2a所示。利用這一特性,選取合適的質子能量可以將布拉格峰置於腫瘤的位置,有效地減小腫瘤前後正常組織的劑量,從而更好地保護正常組織。質子相對於核外電子品質較大,不容易被散射,可以有效地減小照射半影。

圖2 質子束與物質相互作用時能量沉積特效

注:a. 質子劑量深度分佈曲線;b. 質子布拉格峰展寬曲線[8]。

1.2 質子治療生物學特性
質子放療的生物學特性主要和其傳能線密度(Linear Energy Transfer,LET)相關,粒子的LET 值由粒子的種類和能量共同決定。質子在大部分能量下屬于低LET 射線,在腫瘤靶區附近屬於高LET 射線,和傳統X 射線放療相比,高LET 射線對DNA 的破壞主要是引起雙鏈斷裂,相對於常規X 射線放療對癌細胞具有更強的殺傷力。通常用相對生物學效應(Relative Biologic Effectiveness,RBE)來表徵其他射線相對於X 射線對細胞的殺傷能力。射線的RBE值依賴於眾多因素,包括射線LET 值、照射總劑量、劑量分次數、劑量率以及損傷評價指標(End point)。目前臨床上質子的RBE 均值一般取1.1。

2 質子治療臨床相關技術研究進展及挑戰
2.1 治療計畫系統
計畫系統劑量計算的精確性依賴於物理和生物計算模型。質子與人體組織相互作用通過電磁相互作用和核反應進行能量沉積,電磁相互作用造成的能量損失和散射可以用Bethe-Bloch 公式和多重庫倫散射理論精確描述,核反應過程對劑量沉積貢獻占比較低,採用經驗公式即可得到滿意的精度。目前光子放療計畫系統(Treatment Planning System,TPS)中生物學模型採用LQ 模型,其結果與實驗資料吻合較好。對於質子重離子放療,LQ 模型中的參數α和β 依賴於離子類型和能量,這使得RBE 的計算變得複雜並且容易產生誤差。目前質子重離子放療TPS 中採用微劑量動力學模型[9]。

強度調製質子療法(Intensity-Modulated Proton Therapy,IMPT)計畫是當前質子治療採用的主要模式,通過優化射束能量和強度來實現滿足要求的靶區劑量分佈,但受各種不確定性的影響較大[10],將不確定性納入IMPT 的魯棒優化是顯著提高IMPT 劑量分佈置信度和最優性的重要方法[11]。多角度照射是提高治療計畫魯棒性有效方法,由此提出的點掃描弧形質子治療計畫依靠劑量系統和機架運動的有機配合,在機架旋轉的同時出束,提供了更好的靶區劑量適形度,有效地降低了對射程不確定性的敏感性,從而提高治療精確度[12]。質子TPS 系統包含多種優化演算法,魯棒性優化演算法用於處理射程不確定度、患者在分次間的擺位誤差及療程中的解剖變化及分次內的解剖學變化對劑量的影響。LET 優化能夠降低靶區周圍危及器官高的LET值資訊,降低危及器官的LET 和RBE 生物效應。多目標優化是質子TPS 的獨特模組,能夠快速準確地平衡目標權重,方便醫生權衡患者腫瘤和危及器官的矛盾關係,適用於光子的各治療模式。

2.2 束流擴展技術
質子治療中束流擴展有兩種方式,分別是被動散射法和主動掃描法。被動散射法是利用散射體對束流進行散射和降能來實現橫向和縱向的展寬,從而在3D 靶區內形成均勻的劑量分佈,雙散射法是常用的被動散射法,通過兩個散射體將不同能量的束流散射形成拓展布拉格峰(Spreadout Bragg Peak,SOBP)。如圖2b 所示,放療計畫設計中將腫瘤置於SOBP 的平坦區域,該技術對器官運動敏感度低、技術實施簡單,在質子放療初期採用較多。主動掃描法又被稱為筆形束掃描(Pencil Beam Scanning,PBS),將較小的束斑通過掃描磁鐵在橫向展寬,從而達到劑量在橫向的均勻分佈,縱向掃描採用降能器或者加速器主動降能[13]的方法進行控制。PBS 大致可分為離散點掃描、連續點掃描和連續掃描三種方式。和SOBP 方法相比,PBS 具有束流利用率高、靶區劑量更加適形等優點,同時治療時間較長,且對束流精度控制要求較高,是目前質子放療橫向寬展採用的主要方式。

2.3 圖像引導技術
質子治療中劑量分佈對各種誤差極為敏感,小的偏差(例如1.5 mm)可造成高達20% 的劑量偏差[14],因此圖像引導技術在質子治療中尤為關鍵。治療計畫劑量計算前需要將CT 值轉化為質子相對阻止本領,採用常規CT 該轉化環節存在約2%~3% 的誤差,目前有多種改善方法,包括採用化學計量法[15] 進行轉換,或者採用雙能CT 進行成像。採用質子直接成像可以提高轉化精度,這一方法的臨床應用還在研究中[16]。患者擺位元圖像驗證早期採用正交X 射線成像技術,但是二維成像有其固有的局限性。目前質子治療擺位驗證多採用室內CT 或者CBCT,但均有不足之處,室內CT 通常為滑軌設計,即患者成像的中心點和治療的中心點不一致,在患者運輸過程中可能產生偏差;CBCT圖像品質比診斷CT 差,尤其當涉及自我調整放療時,CBCT圖像品質目前難以達到臨床要求,有待進一步提升。實施治療前的射程驗證也依賴於圖像引導技術,目前多採用室內CT 完成,在研的技術有PET/CT 成像技術[17-18] 和瞬發γ成像技術[19-23]。

MRI 能實現無電離輻射的快速、高軟組織對比度成像,將MRI 和質子治療整合到MRiPT 系統中,較X 射線更具提高粒子治療精度的潛力[24]。MRiPT 尚面臨許多挑戰,如MRI 與質子治療系統之間的電磁相互作用會降低MRI 成像品質和質子束傳輸、劑量畸變等。

2.4 運動管理技術
患者在接受治療時身體的運動會導致解剖學變化,主要包括呼吸運動、心跳、膀胱充盈以及腸胃蠕動等,在筆形束掃描模式下,這些運動會導致實際劑量分佈和預期不一致,這一現象被稱為interplay 效應[25],從而導致治療的效果變差[26-27],因此我們需要對這些運動進行管理。運動管理辦法主要有以下幾種:採用4D 圖像、腹壓板、深呼吸屏氣和門控技術。採用4D 圖像可以簡化治療流程,但是會增加靶區周圍危及器官的照射劑量。通過使用腹壓板可以減小呼吸和心跳的運動幅度,從而改善interplay 效應。深呼吸屏氣是讓患者深吸一口氣後屏氣30 s 左右進行治療,可以較好地改善呼吸運動帶來的劑量偏差,該技術對患者身體條件有一定要求。門控技術通過將呼吸曲線與加速器出束聯動實現,設定一個允許的呼吸運動幅度,當呼吸曲線位於幅度內時加速器出束治療,在允許幅度外加速器停止出束,門控技術同時實現了患者治療的舒適度和精准性,為了進一步改善interplay 效應,PSI 發展了多重掃描技術[28]。

2.5 FLASH治療
FLASH 治療是指採取超高劑量率(≥ 40 Gy/s)照射腫瘤的一種新型治療方式,FLASH 治療在不影響對腫瘤細胞殺傷效果的前提下,實現了對正常組織的更好保護,該現象被稱為FLASH 效應。近幾年FLASH 效應在臨床方面的潛在應用引起了醫療界的廣泛關注。目前FLASH 效應背後的生物學機制尚不明確,當前提出的假說包括氧耗竭[29]、DNA 損傷通路的差異性啟動[30] 以及局部組織氧耗竭導致的反應性有機過氧化氫物的形成[31] 等。首例人體FLASH研究已在一名經歷多次常規照射的皮膚淋巴瘤患者身上開展,並獲得了良好的效果[32]。FLASH 治療距離臨床應用還有很長的路要走,除了其背後的生物學機理尚不明確以外,還存在各種實施相關技術挑戰[33]。日前,瓦裡安宣佈獲得FDA 批准的首個FLASH 療法臨床試驗的研究型器械豁免,研究招募了十名疼痛性骨轉移成年患者,將以實驗性治療模式進行高劑量率放射治療,評估FLASH 治療疼痛性骨轉移的毒性、止痛效果及輻射副作用,還將評估治療的工作流程可行性。這是第一組人體臨床試驗,使學界能夠評估臨床環境中提供質子閃射的可行性。

3 總結
相比傳統放療,質子治療能更好地保護正常組織,可以為癌症患者提供更優的治療效果,尤其是兒童癌症患者。經歷半個多世紀的發展,質子治療相關技術取得了矚目的成果,全球質子治療中心逐年增加。同時仍有諸多技術問題有待解決,包括射程不確定性、質子成像、質子FLASH 效應等。隨著質子放療相關技術的發展和進步,質子加速器系統將邁向高精確化、設備集成化、小型化和智慧化[34]。目前我國的質子治療事業尚處於發展階段,有待相關科研院所、企業以及醫院共同努力,推動我國質子治療事業的發展。

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