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可區分病毒性和細菌性肺炎的奈米粒子傳感器減少抗生素的使用

來源 : 亞洲健康互聯海外中心
update : 2022/06/14
ABN 如何利用宿主衍生的蛋白酶來診斷肺炎的示意圖。圖片來源:《 美國國家科學院院刊》
麻省理工學院的研究人員在6 月 13 日的《 美國國家科學院院刊》上,發表了一種可以區分病毒性和細菌性肺炎感染的奈米傳感器,可檢測與對引起肺炎的病原體的反應有關的肺部宿主蛋白酶的失調活性,並產生疾病的尿液讀數。這些奈米傳感器構成了與現有臨床試驗正交的診斷肺炎的可能途徑,從而為肺炎診斷開闢了研究方向。
 
「挑戰在於,有許多不同的病原體可導致不同類型的肺炎,即使進行最廣泛和先進的檢測,也無法在大約一半的患者中確定導致某人疾病的特定病原體。如果你用抗生素治療病毒性肺炎,那麼你可能會導致抗生素耐藥性,這是一個大問題,而且患者不會好轉,」麻省理工學院科赫綜合癌症研究所的Sangeeta Bhatia 說。
 
在一項對老鼠的研究中,研究人員表明,他們的傳感器可以在兩小時內準確區分細菌性和病毒性肺炎,使用簡單的尿液檢測即可讀取結果。
 
很難區分病毒性肺炎和細菌性肺炎的一個原因是,有太多微生物可以引起肺炎,包括細菌肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌,以及流感和呼吸道合胞病毒 (RSV) 等病毒。
 
在設計該傳感器時,研究小組決定專注於測量宿主對感染的反應,而不是試圖檢測病原體本身。病毒和細菌感染會引發不同類型的免疫反應,包括活化會分解蛋白質的蛋白酶。研究小組發現,這些酶的活性模式可以作為細菌或病毒感染的標誌。
 
人類基因組編碼超過 500 種蛋白酶,其中許多被對感染作出反應的細胞使用,包括 T 細胞、中性粒細胞和自然殺傷 (NK) 細胞。史丹福大學的一個團隊收集了 33 個公開可用的在呼吸道感染期間表達的基因數據集。通過分析這些數據,研究人員能夠識別出 39 種蛋白酶,這些蛋白酶似乎對不同類型的感染有不同的反應。
 
研究人員隨後使用這些數據創建了 20 種不同的傳感器,這些傳感器可以與這些蛋白酶相互作用。傳感器由塗有肽的奈米顆粒組成,這些肽可以被特定的蛋白酶切割。每個肽都標記有報告分子,當肽被感染中上調的蛋白酶切割時,報告分子會釋放出來。那些報告者最終通過尿液排出體外。然後可以用質譜分析尿液以確定哪些蛋白酶在肺中最活躍。
 
研究人員在五種不同的肺炎小鼠模型中測試了他們的傳感器,這些模型由肺炎鏈球菌、 肺炎克雷伯菌、 流感嗜血桿菌、流感病毒和小鼠肺炎病毒感染引起。
 
在讀出尿液測試的結果後,研究人員使用機器學習來分析數據。使用這種方法,他們能夠訓練可以區分肺炎與健康對照的演算法,並根據這 20 個傳感器區分感染是病毒還是細菌。
 
研究人員還發現,他們的傳感器可以區分他們測試的五種病原體,但準確度低於區分病毒和細菌的檢測。研究人員可能追求的一種可能性是開發演算法,不僅可以區分細菌和病毒感染,還可以識別引起細菌感染的微生物類別,以幫助醫生選擇最好的抗生素來對抗這種細菌。
 
基於尿液的讀數也可以通過試紙條進行檢測,類似於懷孕檢驗,以允許即時診斷。為此,研究人員確定了五個傳感器的一個子集,可以更貼近居家檢測。然而,需要做更多的工作來確定減少的面板是否在人類中同樣有效,因為人類比小鼠具有更多的遺傳和臨床變異性。
 
在他們的研究中,研究人員還確定了宿主對不同類型感染的一些反應模式。在患有細菌感染的小鼠中,中性粒細胞分泌的蛋白酶更為明顯,這是意料之中的,因為中性粒細胞對細菌感染的反應,比對病毒感染的反應更大。
 
另一方面,病毒感染會激發 T 細胞和 NK 細胞的蛋白酶活性,這些細胞通常對病毒感染反應更大。產生最強信號的傳感器之一與一種稱為顆粒酶 B 的蛋白酶有關,這種蛋白酶會觸發程序性細胞死亡。研究人員發現,這種傳感器在病毒感染小鼠的肺部被高度活化,並且 NK 和 T 細胞都參與了反應。
 
為了將傳感器傳遞給小鼠,研究人員將它們直接注射到氣管中,但他們現在正在開發供人類使用的版本,可以使用霧化器或類似於氣喘吸入器進行給藥。他們還在研究一種使用呼氣式酒精檢測儀代替尿檢來檢測結果的方法,以更快地給出結果。